Au début du XVI^e siècle, dominicains et franciscains furent les premiers hommes d'Église à poser le pied au Nouveau Monde, dans le sillage des conquistadores, pour évangéliser les peuples conquis avec la bénédiction pontificale. Durant trois siècles, l'histoire des ordres religieux fut celle des espoirs, des controverses et des doutes que la place des Indiens dans le monde colonial américain suscita en Espagne. Sur le terrain, les problèmes qu'ils durent surmonter pour transmettre leur message les amenèrent à se familiariser avec le passé et la culture indigènes, à adapter leurs catéchismes et à apprendre les langues des autochtones, jusqu'à s'en faire les porte-parole. C'est en leur nom que, avec Bartolomé de Las Casas, ils plaidèrent leur cause auprès de la Couronne et combattirent les abus des colons.

Arrivés plus tard, les jésuites jouèrent rapidement un rôle central dans cette société. Sous leur impulsion, les ordres renouèrent avec leur mission première et se lancèrent sur de nouveaux chemins d'évangélisation. La Compagnie de Jésus elle-même multiplia les missions aux marches reculées de l'empire, au Chili, en Amazonie et au Paraguay. Son expulsion brutale à la fin du XVIII^e siècle devait marquer pour les religieux le temps des ruptures et pour l'Amérique espagnole celui des guerres d'indépendance (1810-1824).