Chimie bioorganique et médicinale du fluor
Jean-Pierre Bégué/Danièle Bonnet-Delpon
Savoirs Actuels
Avant-propos
iii
1 Généralités sur les propriétés
1
1.1 Effets structuraux1
1.2 Propriétés physiques2
1.2.1 Point d'ébullition2
1.2.2 Tension superficielle et activité5
1.2.3 Solubilité5
1.2.4 Lipophilie7
1.3 Effets sur les propriétés électroniques et la réactivité10
1.3.1 Effet de la fluoration sur les forces de liaison
et la réactivité10
1.3.2 Effet de la fluoration sur la répartition électronique
d'une molécule12
1.3.3 Acidité, basicité et liaison hydrogène13
1.3.4 Effets stériques16
1.3.5 Effets de la présence d'atomes de fluor
sur la stabilité d'intermédiaires réactionnels
(carbocations, carbanions, radicaux)18
Bibliographie23
2 Aperçu sur la préparation de composés fluorés
27
2.1 Préparation des composés monofluorés28
2.1.1 Fluoration nucléophile29
2.1.2 Fluoration électrophile31
2.1.3 Création de liaisons carbone-carbone à partir
de synthons monofluorés33
2.2 Préparation des composés difluorés35
2.2.1 Fluoration nucléophile35
2.2.2 Fluoration électrophile36
2.2.3 À partir de composés di- et trifluorométhylés37
2.3 Préparation des composés trifluorométhylés47
2.3.1 Fluoration47
2.3.2 Trifluorométhylation nucléophile47
2.3.3 Trifluorométhylation électrophile51
2.3.4 Trifluorométhylation radicalaire52
2.3.5 Formation de liaisons carbone-carbone à partir
de composés trifluorométhylés53
2.4 Synthèse des composés perfluoroalkylés66
Bibliographie67
3 Effets du fluor sur les propriétés biologiques
77
3.1 Affinité pour la macromolécule cible78
3.1.1 Effets stériques78
3.1.2 Changements conformationnels79
3.1.3 Interactions dipolaires et champ électrique80
3.1.4 Liaison hydrogène81
3.2 Absorption84
3.2.1 Lipophilie84
3.2.2 pKa et solubilité85
3.3 Métabolisme88
3.3.1 Métabolisme oxydatif89
3.3.2 Métabolisme hydrolytique92
3.4 Modification de la réactivité chimique : conception
d'inhibiteurs d'enzymes94
3.4.1 Inhibiteurs analogues de substrats94
3.4.2 Inhibition par stabilisation ou déstabilisation
d'intermédiaires de processus biologiques96
3.4.3 Inhibition irréversible liée au départ d'ion fluorure :
concept de substrats-suicides98
Bibliographie99
4 Analogues fluorés de produits naturels
103
4.1 Produits fluorés d'origine naturelle103
4.2 Stéroïdes106
4.2.1 Corticostéroïdes106
4.2.2 Stéroïdes trifluorométhylés en position angulaire108
4.2.3 Analogues fluorés de métabolites de la vitamine D3110
4.2.4 Autres stéroïdes fluorés112
4.3 Terpènes113
4.3.1 Artémisinine113
4.3.2 Taxol114
4.4 Pigments et vitamines116
4.4.1 Rétinoïdes116
4.4.2 Caroténoïdes121
4.4.3 Vitamines D121
4.4.4 Vitamines E et K121
4.4.5 Porphyrines122
4.5 Lipides et prostanoïdes125
4.6 Phéromones et toxines130
4.7 Alcaloïdes135
4.8 Macrolides137
4.8.1 Epothilone137
4.8.2 Erythromycine137
4.8.3 Avermectine139
4.9 Anthracyclines139
Bibliographie140
5 Dérivés fluorés d'acides Alpha-aminés et de protéines
147
5.1 Acides aminés aliphatiques fluorés148
5.1.1 Alanines148
5.1.2 Valines, leucines et isoleucines153
5.1.3 Prolines155
5.2 Acides aminés aromatiques : Phénylalanine, Tyrosine,
Histidine, Tryptophane156
5.3 Acides aminés fonctionnels fluorés158
5.3.1 Sérines et thréonines158
5.3.2 Acides aspartiques et asparagines160
5.3.3 Acides Glutamiques et Glutamines162
5.3.4 Lysine, Ornithine, Arginine163
5.3.5 Cystéines et méthionines164
5.4 Acides aminés Alpha-fluoroalkylés166
5.4.1 Acides aminés mono- et difluorométhylés166
5.4.2 Acides aminés Alpha-trifluorométhylés168
5.5 Incorporation d'acides aminés fluorés dans des peptides
ou des protéines172
5.5.1 Polypeptides172
5.5.2 Protéines174
Bibliographie176
6 Dérivés fluorés saccharidiques
183
6.1 Fluorures de glycosyle184
6.2 Analogues mono- et difluorés de sucres184
6.2.1 Furanoses et nucléosides fluorés184
6.2.2 Pyranoses fluorés194
6.3 Dérivés fluorométhylés de sucres199
6.3.1 Composés difluorovinyliques200
6.3.2 Difluorométhylène-C-glycosides202
6.3.3 C-Difluorométhyl glycosides204
6.3.4 Sucres trifluorométhylés206
6.4 Sucres perfluoroalkylés213
6.4.1 Préparation de sucres C-perfluoroalkylés214
6.4.2 Glycosydes O- et S-fluoroalkykés215
6.4.3 Applications des sucres fluoroalkylés amphiphiles218
Bibliographie222
7 Inhibition d'enzymes par des composés fluorés
229
7.1 Analogues de substrat231
7.1.1 Le fluor remplace un hydrogène impliqué dans le cycle
catalytique231
7.1.2 Le fluor remplace un hydroxyle235
7.1.3 Analogues fluorés de substrat dans lesquels le fluor
n'est pas directement impliqué dans l'inhibition237
7.2 Déstabilisation d'intermédiaires réactionnels
ou d'états de transition de processus enzymatiques
par des groupes fluorés249
7.2.1 Transfert de prényle249
7.2.2 Inhibition de glycosidases et glycosyltransférases250
7.2.3 Inhibition de l'UDP-GlcNAc énolpyruvyl transférase
(MurZ)252
7.2.4 Enol Pyruvate Shikimate Phosphate Synthase (EPSPS)253
7.3 Inhibiteurs analogues de l'état de transition :
cétones di- et trifluorométhylées254
7.3.1 Enzymes à sérine255
7.3.2 Inhibition d'aspartyl protéases259
7.3.3 Inhibition de métalloprotéases262
7.3.4 Cystéine protéases et enzymes à thiol263
7.4 Inhibiteurs basés sur le mécanisme - substrats-suicides265
7.4.1 Inhibition d'enzymes à phosphate de pyridoxal266
7.4.2 Inhibition des monoamine oxydases267
7.4.3 D-Ala-D-Ala dipeptidase (VanX)271
7.4.4 Inhibition de la ribonucléotide diphosphate réductase271
7.4.5 Inhibition de la S-adénosylhomocystéine hydrolase
(SAH hydrolase)272
7.4.6 Inhibition de la cytidine-5'-diphosphate-D-glucose
4,6-dehydratase (CDP D-glucose 4,6-déshydratase)273
7.4.7 Autres inhibiteurs irréversibles275
7.5 Inhibiteurs fluorés dont le mécanisme d'action n'est pas élucidé275
7.5.1 Inhibition de la stéroïde C17(20) lyase275
7.5.2 Phosphatidylinositol phospholipase C (PI-PLC)276
7.5.3 Inhibition de la protéine de transfert des esters
de cholestéryle (CEPT)276
7.5.4 ß-Fluoro polyamines : inhibiteurs de la biosynthèse
des polyamines277
7.5.5 Inhibition de la biosynthèse du cholestérol278
Bibliographie280
8 Composés fluorés utilisés comme médicaments
287
8.1 Antitumoraux et antiviraux288
8.1.1 Nucléosides fluorés288
8.1.2 Autres antitumoraux et antiviraux290
8.2 Anti-infectieux293
8.2.1 Antibiotiques fluorés293
8.2.2 Antifongiques296
8.2.3 Médicaments antiparasitaires300
8.3 Médicaments du système nerveux central302
8.3.1 Neuroleptiques302
8.3.2 Antidépresseurs305
8.3.3 Anxyolitiques et sédatifs (benzodiazépines)305
8.3.4 Autres médicaments du système nerveux307
8.4 Médicaments des maladies inflammatoires et/ou immunitaires308
8.4.1 Fluorocorticoïdes309
8.4.2 Autres antiallergiques : antagonistes des récepteurs
histaminiques H1315
8.4.3 Médicaments de l'asthme et de l'insuffisance
respiratoire316
8.4.4 Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) fluorés317
8.5 Médicaments du système cardiovasculaire319
8.5.1 Hypolipémiants319
8.5.2 Antihypertenseurs321
8.5.3 Anti-arythmiques (antagonistes des canaux sodiques)322
8.5.4 Anticoagulants323
8.6 Médicaments du système digestif323
8.7 Médicaments hormonaux325
8.7.1 Anti-androgènes326
8.7.2 Anti-oestrogènes326
8.7.3 Progestatifs327
8.7.4 Médicaments de l'hypertrophie bénigne de la prostate327
8.7.5 Hypercalcémiants328
8.8 Divers328
8.9 Composés hautement fluorés utilisés en thérapeutique330
8.9.1 Anesthésiques volatils330
8.9.2 Utilisations thérapeutiques des perfluorocarbures334
8.10 Motifs fluorés originaux en chimie médicinale336
8.10.1 Gem-di(fluorométhyle)336
8.10.2 Cétones Alpha-fluorées337
8.10.3 Perfluoroalkylcarbinols337
8.10.4 Fluorocyclopropanes338
8.10.5 Trifluorométhyl et difluorométhyl éthers339
8.10.6 Composés fluoroalkylés341
Bibliographie342
Annexe : Noms de spécialité des principes actifs (DCI)
346
Glossaire
353
Index
357