Le cycle cellulaire
De boeck
L'auteurv
Introduction à la biologie : Note de l'éditeurvii
Préfaceix
Remerciementsxii
Chapitre 1 Le cycle cellulaire
1-0 Vue d'ensemble : la reproduction cellulaire
2
La reproduction cellulaire est un événement fondamental
chez tous les êtres vivants
Les cellules se reproduisent par des étapes distinctes
Le déroulement des événements du cycle cellulaire est gouverné
par un système de contrôle indépendant
1-1 Les événements du cycle cellulaire eucaryote
4
La duplication et la ségrégation des chromosomes se déroulent lors
de phases distinctes du cycle cellulaire, généralement séparées par
un intermède
Les composants cytoplasmiques sont dupliqués au cours du cycle cellulaire
La croissance cellulaire est généralement coordonnée avec la division
cellulaire
1-2 Les variations dans l'organisation du cycle cellulaire
6
La structure du cycle cellulaire varie selon la cellule et l'organisme
De nombreuses étapes de duplication ou de ségrégation chromosomique
peuvent avoir lieu dans un même cycle cellulaire
La symétrie de la division cellulaire varie en fonction des types cellulaires
1-3 Le système de contrôle du cycle cellulaire
8
Les événements du cycle cellulaire sont gouvernés par un système
de contrôle indépendant
Le système de contrôle du cycle cellulaire est basé sur des oscillations
d'activité de protéines kinases cycline-dépendantes
Les événements du cycle cellulaire sont déclenchés au niveau de trois
points de contrôle de régulation
La progression du cycle cellulaire peut être bloquée aux points de contrôle
dans la plupart des cellules
Chapitre 2 Les organismes modèles et l'analyse du cycle cellulaire
2-0 Vue d'ensemble : l'analyse du cycle cellulaire chez plusieurs Eucaryotes
12
Les mécanismes de contrôle du cycle cellulaire sont similaires
chez tous les Eucaryotes
Les levures se multipliant par bourgeonnement ou par fission fournissent un
système performant pour l'analyse génétique du contrôle du cycle cellulaire
eucaryote
Les embryons animaux à un stade précoce de développement sont utiles pour
la caractérisation biochimique des cycles cellulaires simples
La régulation de la division cellulaire chez les organismes pluricellulaires peut
être analysée génétiquement chez la drosophile
Les lignées de cellules en culture permettent d'analyser la régulation du cycle
cellulaire chez les mammifères
2-1 Le cycle vital des levures à bourgeonnement et à fission
14
Les levures à bourgeonnement et à fission se divisent grâce à des
mécanismes différents
Les cellules de levures alternent entre les états haploïde et diploïde
et subissent une sporulation en réponse à un appauvrissement du milieu
2-2 L'analyse génétique du contrôle du cycle cellulaire chez la levure
16
Les processus biologiques de la cellule sont facilement analysés par des
méthodes génétiques appliquées à la levure
Les mutants conditionnels sont utilisés pour analyser des processus essentiels
du cycle cellulaire
Les gènes homologues ont des noms différents chez S. cerevisiae et S. pombe
2-3 L'embryon de Xenopus laevis à un stade développemental précoce
18
Les premières divisions embryonnaires chez le xénope offrent un système
simplifié pour l'étude du cycle cellulaire
Des oeufs non fécondés se développent par mitose à partir d'ovocytes diploïdes
Le début du cycle cellulaire embryonnaire peut être reconstitué dans un tube
à essai
2-4 La mouche du vinaigre Drosophila melanogaster
20
La drosophile permet l'analyse génétique du contrôle du cycle cellulaire chez
les métazoaires
Les cellules de l'embryon de drosophile à un stade précoce de développement
se divisent grâce à un cycle cellulaire simplifié
Les phases d'intermèdes (G) apparaissent vers la fin de l'embryogenèse
Les structures de la mouche adulte se forment à partir des cellules imaginales
2-5 L'analyse du cycle cellulaire chez les mammifères
22
Le contrôle du cycle cellulaire des mammifères peut être analysé à l'aide de
cellules en culture
Des mutations peuvent conduire à l'immortalisation et à la transformation des
cellules de mammifères
L'inactivation d'un gène spécifique est une approche idéale pour tenter de
déterminer la fonction d'une protéine dans des cellules de mammifère
2-6 Les techniques d'analyse du cycle cellulaire
24
Le stade du cycle cellulaire peut être évalué par plusieurs méthodes
Les populations de cellules peuvent être synchronisées à des stades
spécifiques du cycle cellulaire
Il faut analyser la structure des protéines et le comportement des enzymes
pour bien comprendre les mécanismes de contrôle du cycle cellulaire
Chapitre 3 Le système de contrôle du cycle cellulaire
3-0 Vue d'ensemble : le système de contrôle du cycle cellulaire
28
Le système de contrôle du cycle cellulaire est un assemblage complexe
d'activités oscillantes de protéines kinases
De multiples mécanismes régulateurs gouvernent l'activité des Cdk durant
le cycle cellulaire
Le système de contrôle du cycle cellulaire entraîne des changements robustes
et modulables de l'activité des Cdk, de type commutation
3-1 Les kinases cycline-dépendantes
30
Les kinases cycline-dépendantes sont une petite famille d'enzymes dont
l'activité nécessite des sous-unités cyclines
Le site actif des kinases cycline-dépendantes est bloqué en l'absence de
cycline
3-2 Les cyclines
32
Les cyclines sont les déterminants clés de l'activité des Cdk et peuvent être
classifiées en quatre groupes
Les cyclines contiennent un coeur hélicoïdal conservé
3-3 Le contrôle de l'activité des Cdk par la phosphorylation
34
L'activité intégrale des Cdk nécessite une phosphorylation par la kinase
activatrice des Cdk
La fonction des Cdk est régulée grâce à une phosphorylation inhibitrice
par Wee1 et une déphosphorylation par Cdc25
3-4 L'origine structurale de l'activation des Cdk
36
La conformation du site actif des Cdk est fortement réarrangée à la suite
de la liaison de la cycline et de la phosphorylation par la CAK
3-5 L'adressage des substrats par les complexes Cdk-cycline
38
Les cyclines sont spécialisées pour exercer des fonctions particulières
Les cyclines peuvent interagir directement avec les substrats de la Cdk
associée
Les cyclines peuvent diriger les Cdk associées vers des positions
subcellulaires spécifiques
Cks1 peut servir de protéine adaptatrice pour diriger les Cdk vers
les phosphoprotéines
3-6 La régulation des Cdk par des sous-unités
inhibitrices
40
Les inhibiteurs de Cdk aident à supprimer l'activité des Cdk dans la phase G1
Les protéines Cip/Kip se fixent aux deux sous-unités du complexe Cdk-cycline
Les G1-Cdk sont activées par des protéines Cip/Kip et inhibées
par des protéines INK4
3-7 Les commutateurs biochimiques dans les systèmes
de signalisation
42
Les composants du système de contrôle du cycle cellulaire sont assemblés en
commutateurs biochimiques
Un comportement de type commutateur peut être créé grâce à différents
mécanismes
La bistabilité est nécessaire pour un commutateur binaire efficace
3-8 L'activation de type commutation de Cdk1
44
L'activation de Cdk1 lors de la mitose est basée sur une rétroaction positive
Les commutateurs Cdk sont robustes en raison de multiples mécanismes
partiellement redondants
3-9 La dégradation des protéines dans le contrôle du cycle cellulaire
46
De nombreux régulateurs du cycle cellulaire sont détruits par une protéolyse
ubiquitine-dépendante
SCF catalyse l'ubiquitination de substrats phosphorylés utilisant des sous-unités
interchangeables d'adressage du substrat
3-10 Le complexe inducteur de l'anaphase
48
L'APC déclenche le début de l'anaphase et la sortie de la mitose
Cdc20 active l'APC en anaphase
L'activité de l'APC est maintenue en G1 par la Cdh1
Les cibles de l'APC possèdent des séquences spécifiques de reconnaissance
3-11 L'assemblage et la régulation d'un oscillateur du cycle cellulaire
50
Une rétroaction négative peut produire un oscillateur répétitif
Des mécanismes régulés de frein permettent à l'oscillateur des Cdk de
marquer une pause en G1
3-12 Le contrôle transcriptionnel des régulateurs du cycle cellulaire
52
Un programme séquentiel d'expression des gènes contribue au contrôle du
cycle cellulaire
L'expression d'une grande fraction des gènes dans le génome de levure est
régulée au cours du cycle cellulaire
Des protéines fondamentales de régulation des gènes chez la levure sont
activées lors des principales transitions du cycle cellulaire
La famille E2F contrôle des changements dépendant du cycle cellulaire dans
l'expression des gènes de métazoaires
3-13 Programmer le système de contrôle du cycle cellulaire
54
L'ordre des événements du cycle cellulaire est déterminé par des interactions
régulatrices entre de multiples oscillateurs
Le système de contrôle du cycle cellulaire répond à de nombreux signaux
extérieurs
Chapitre 4 La duplication des chromosomes
4-0 Vue d'ensemble : la duplication des chromosomes et son contrôle
58
La synthèse d'ADN débute au niveau des origines de réplication
Le système de contrôle du cycle cellulaire active les origines de réplication
une seule fois au cours de chaque phase S
La duplication des chromosomes nécessite la duplication de la structure chromatinienne
4-1 Les mécanismes élémentaires de la synthèse d'ADN
60
Les deux brins d'ADN sont répliqués grâce à des mécanismes différents
La réplication de l'ADN commence par le déroulement de l'origine
et la synthèse d'une amorce
Des fragments discontinus d'ADN sont assemblés par l'ADN ligase
La télomérase synthétise l'ADN aux extrémités des chromosomes
4-2 L'origine de réplication
62
Les origines de réplication chez la levure bourgeonnante contiennent des
séquences bien définies d'ADN
Outre la séquence d'ADN, les origines de réplication dans les chromosomes
animaux sont définies par plusieurs autres facteurs
4-3 L'assemblage du complexe pré-réplicatif sur l'origine de réplication
64
L'origine de réplication interagit avec un complexe protéique à multiples sous-unités
L'ORC et des protéines accessoires chargent l'hélicase Mcm sur les origines
Le chargement de Mcm implique un remodelage ATP-dépendant des protéines
4-4 La régulation du complexe pré-réplicatif
66
L'assemblage des complexes pré-réplicatifs est limité à l'intermède G1
grâce à de multiples mécanismes
Chez la levure, les composants du complexe pré-réplicatif sont détruits ou
inhibés en réponse à l'activité des Cdk
Chez les animaux, l'assemblage du pré-RC est contrôlé à la fois par les Cdk et
l'APC
4-5 Les cyclines nécessaires à l'activation des origines de réplication chez
la levure
68
Les Cdk et Cdc7 déclenchent l'amorçage de la réplication d'ADN
Chez S. cerevisiae, les cyclines Clb5 et Clb6 sont des activateurs clés des
origines de réplication
Les cellules de levure dépourvues de cycline S peuvent répliquer leur ADN
4-6 Les cyclines nécessaires à l'activation des origines de réplication
chez les métazoaires
70
Des cyclines différentes contrôlent l'amorçage de la réplication de l'ADN à des
stades distincts du développement animal
La cycline A est un régulateur essentiel de l'amorçage de la réplication dans
les cellules de mammifères en culture
Dans les embryons de grenouilles, la réplication de l'ADN est déclenchée par
le complexe Cdk2-cycline E
Le complexe Cdk2-cycline E est un régulateur essentiel de la réplication de
l'ADN chez la drosophile
4-7 Le contrôle de la réplication par la protéine kinase Cdc7-Dbf4
72
Cdc7 déclenche l'activation des origines de réplication
Cdc7 est activée au cours de la phase S par la sous-unité régulatrice Dbf4
La concentration de Dbf4 est régulée par de multiples mécanismes
4-8 L'activation de l'origine de réplication
74
La réplication commence avec le déroulement de l'ADN au niveau de l'origine
de réplication
Les origines à déclenchement tardif sont régulées indépendamment
La réplication doit être terminée avant la ségrégation des chromosomes
4-9 La structure élémentaire de la chromatine
76
La chromatine est complexe et dynamique
L'unité fondamentale de la structure de la chromatine est le nucléosome
La structure de la chromatine d'ordre supérieur est contrôlée aussi par des
protéines non histones, H1 et des modifications des histones
4-10 La synthèse des histones pendant la phase S
78
La synthèse des histones augmente fortement durant la phase S
La transcription des gènes d'histones augmente lors de la phase S
La maturation et la stabilité des ARNm d'histones augmentent en phase S
La concentration d'histones libres dans la cellule sert de signal de liaison entre
la synthèse d'histones et la synthèse d'ADN
4-11 L'assemblage des nucléosomes sur l'ADN naissant
80
Les nucléosomes sont distribués sur les deux nouveaux brins d'ADN derrière
la fourche de réplication
Les facteurs d'assemblage des nucléosomes chargent les histones sur l'ADN
naissant
4-12 L'hétérochromatine au niveau des télomères et des centromères
82
L'hétérochromatine est transmise grâce à des mécanismes épigénétiques
Les télomères sont empaquetés suivant une structure héréditaire
de la chromatine
Le centromère spécifie une forme héréditaire et mal comprise de
l'hétérochromatine
4-13 Les mécanismes moléculaires de la duplication de l'hétérochromatine
84
La duplication de la structure de l'hétérochromatine implique des protéines
qui reconnaissent et favorisent la modification localisée des histones
Les protéines Sir forment un polymère héréditaire au niveau des télomères de
S. cerevisiae
HP1 peut organiser la structure héréditaire de la chromatine au niveau
du centromère et d'autres régions
La cohésion des chromatides soeurs en phase S prépare la cellule à la mitose
Chapitre 5 Le début de la mitose : préparer les chromosomes
en vue de la ségrégation
5-0 Vue d'ensemble : les événements de la mitose
88
Les événements principaux de la mitose sont la séparation et la ségrégation
des chromatides soeurs
Les événements du début de la mitose correspondent au stade de la
ségrégation des chromatides soeurs
La fin de la mitose commence avec la ségrégation des chromatides soeurs
5-1 Une vue d'ensemble : les principes de la régulation de la mitose
90
La phosphorylation et la protéolyse contrôlent l'avancée dans la mitose
Les événements mitotiques doivent être achevés
L'entrée et la sortie de la mitose sont des transitions régulatrices essentielles
avec une importance variable suivant les espèces
5-2 Les cyclines qui déclenchent l'entrée en mitose chez la levure
92
Les complexes Cdk-cycline déclenchent l'entrée en mitose chez tous les
Eucaryotes
Les cellules de S. pombe déclenchent la mitose avec une seule cycline mitotique
Deux paires de cyclines mitotiques contrôlent la mitose chez S. cerevisiae
5-3 Les cyclines qui déclenchent l'entrée en mitose chez les métazoaires
94
Chez les métazoaires, la mitose est gouvernée par les cyclines A et B
Chez les vertébrés, la mitose est gouvernée par de multiples formes des
cyclines A et B
Le complexe actif Cdk1-cycline B1 passe du cytoplasme au noyau en fin de
prophase
Les cyclines A et B des vertébrés déclenchent différents événements mitotiques
5-4 La régulation des Cdk mitotiques par Wee1 et Cdc25
96
Les complexes Cdk1-cycline B sont activés rapidement par déphosphorylation
au début de la phase M
Les multiples kinases apparentées à Wee1 et les phosphatases apparentées à
Cdc25 gouvernent l'activité de Cdk1 dans les cellules animales
5-5 L'activation de type commutation du complexe Cdk1-cycline B lors de la
mitose
98
L'activation de Cdk1 pendant la mitose implique de multiples boucles de
rétroaction positive
Cdc25B et le complexe Cdk-cycline A aident à déclencher l'activation
du complexe Cdk1-cycline B
5-6 La localisation des régulateurs de la mitose dans la cellule
100
Les complexes Cdk1-cycline B1 sont régulés par des changements dans leur
position à l'intérieur de la cellule
La position des complexes Cdk1-cycline B1 est contrôlée par la phosphorylation
de la cycline B1
La localisation de Cdc25 est régulée par phosphorylation
L'activation du complexe Cdk1-cycline B1 et son accumulation dans le noyau
sont en partie interdépendantes
5-7 Les protéines kinases des familles Polo et Aurora
102
Les kinases de type polo (Plk) aident à contrôler l'assemblage du fuseau et la
sortie de la mitose
La fonction du fuseau et la ségrégation des chromatides soeurs
sont contrôlées en partie par les kinases aurora
5-8 Les préparatifs en vue de la mitose : la cohésion des chromatides soeurs
104
Les chromatides soeurs sont maintenues ensemble par deux mécanismes
La cohésine est essentielle pour la cohésion des chromatides soeurs
La cohésion est mise en place pendant la réplication de l'ADN
La suppression de la concaténation de l'ADN prépare les chromatides soeurs à
la séparation
5-9 L'entrée en mitose : la condensation et la résolution des chromatides
soeurs
108
Les chromosomes sont fortement réorganisés au cours de la mitose
Les complexes de condensine déclenchent la condensation des chromosomes
et leur résolution
5-10 Régulation de la condensation et de la résolution des chromosomes
110
Les Cdk mitotiques agissent sur la condensine pour gouverner le déroulement
de la condensation des chromosomes
La résolution des chromatides soeurs est gouvernée par Plk et aurora B dans
les cellules animales
Chapitre 6 L'assemblage du fuseau mitotique
6-0 Vue d'ensemble : le fuseau mitotique
112
La ségrégation des chromosomes dépend du fuseau mitotique
Le fuseau mitotique doit être bipolaire
De multiples mécanismes sont responsables de l'assemblage du fuseau
6-1 La structure et le comportement des microtubules
114
Les microtubules sont des polymères formés de sous-unités de tubuline
Les microtubules présentent une instabilité dynamique
6-2 La nucléation, la stabilité et la motilité des microtubules
116
Les microtubules cellulaires se forment à partir de complexes protéiques
préformés qui sont généralement concentrés dans un centre d'organisation
des microtubules
Les microtubules sont gouvernés par des protéines stabilisatrices
et déstabilisatrices
Les moteurs protéiques se déplacent le long des microtubules
6-3 Le centrosome et le corpuscule polaire du fuseau
118
Le cycle du centrosome ressemble au cycle des chromosomes
Le comportement des centrosomes est déterminé par les centrioles
Le corpuscule polaire de la levure est enchâssé dans l'enveloppe nucléaire
6-4 Le contrôle de la duplication des centrosomes
120
La duplication du centrosome et du corpuscule polaire débute en fin de G1 à
l'aide des G1/S-Cdk
La duplication des centrosomes a souvent lieu une fois par cellule
6-5 Le kinétochore
122
Le kinétochore est le principal site de fixation des chromosomes
aux microtubules
Le kinétochore offre un attachement stable à une extrémité + dynamique d'un
microtubule
6-6 Les premières étapes de l'assemblage du fuseau mitotique
124
L'assemblage du fuseau commence lors de la prophase
Lors de la mitose, les microtubules sont hautement dynamiques
La séparation des centrosomes induit l'assemblage du fuseau mitotique
La maturation des centrosomes intensifie l'organisation des microtubules lors
de la mitose
6-7 La rupture de l'enveloppe nucléaire
126
L'enveloppe nucléaire est formée de deux membranes reposant sur un support
protéique
La rupture de l'enveloppe nucléaire commence au niveau des pores nucléaires
Le réticulum endoplasmique et l'appareil de Golgi sont réorganisés lors de la
mitose
6-8 Le rôle des chromosomes mitotiques dans l'assemblage du fuseau
128
Les fuseaux s'auto-organisent autour des chromosomes
Les microtubules peuvent être stabilisés par un gradient de Ran-GTP autour
des chromosomes
6-9 L'attachement des chromatides soeurs au fuseau
130
Les centrosomes recherchent et capturent les kinétochores lors
de la prométaphase
Certains microtubules du kinétochore prennent leur origine au niveau de celui-ci
La fixation des chromosomes crée une tension entre les kinétochores frères
6-10 La bi-orientation des chromatides soeurs
132
La fixation des microtubules du kinétochore est stabilisée par une tension
Aurora B est nécessaire à la correction des attachements syntéliques
Les attachements mérotéliques sont traités par de multiples mécanismes
6-11 Les forces responsables du déplacement des chromosomes
134
De multiples forces agissent sur les chromosomes présents dans le fuseau
Le kinétochore joue un rôle important dans la création de la force exercée en
direction des pôles
Le flux de microtubules crée une force en direction des pôles
Une force d'éjection polaire est créée par les bras des chromosomes
6-12 La congression des chromosomes
136
Les oscillations des chromosomes pendant la prométaphase sont créées par
des changements de l'état des kinétochores
Le flux de microtubules pourrait déclencher l'alignement des chromosomes
dans le plan équatorial
Chapitre 7 La fin de la mitose
7-0 Vue d'ensemble : la fin de la mitose
140
Les derniers événements de la mitose se déroulent pendant l'anaphase
et la télophase
La transition métaphase-anaphase débute grâce à l'ubiquitination
et à la destruction de protéines régulatrices
La déphosphorylation des cibles des Cdk déclenche les événements de la fin
de la phase M
L'APCCdc20 déclenche l'inactivation des Cdk
7-1 L'amorçage de l'anaphase : l'activation de l'APC
142
L'activation de l'APCCdc20 au début de la mitose est essentielle au déroulement
de l'anaphase
La phosphorylation déclenche l'activation de l'APCCdc20 en début de mitose
7-2 L'amorçage de l'anaphase : le contrôle du fuseau
144
Les kinétochores non liés produisent un signal qui empêche l'anaphase
Le système de contrôle du fuseau surveille les déficiences dans l'attachement
des microtubules et la tension des kinétochores
7-3 L'inhibition de l'APCCdc20 par le système de contrôle du fuseau
146
Les kinétochores non fixés catalysent la formation de complexes inhibiteurs
du signal
Le signal du système de contrôle du fuseau est rapidement supprimé après la
liaison des kinétochores
7-4 Le contrôle de la séparation des chromatides soeurs
148
La séparase est inhibée avant l'anaphase par la sécurine
Dans les cellules de vertébrés, Cdk1 inhibe la séparase par phosphorylation
7-5 Le contrôle de la fin de la mitose chez la levure bourgeonnante,
S. cerevisiae
150
L'inactivation des Cdk lors de la mitose chez S. cerevisiae n'est pas seulement
due à l'APCCdc20
La protéine phosphatase Cdc14 est nécessaire à l'achèvement de la mitose
chez la levure bourgeonnante
7-6 Le contrôle des événements de l'anaphase
152
Le fuseau anaphasique assure la ségrégation des chromosomes
La déphosphorylation des cibles des Cdk gouverne le comportement
du fuseau pendant l'anaphase
7-7 Le contrôle de la télophase
154
La déphosphorylation des substrats des Cdk déclenche les étapes finales
de la mitose
La désagrégation du fuseau est l'événement central de la télophase
L'assemblage de l'enveloppe nucléaire commence autour des chromosomes
individuels
Chapitre 8 La cytocinèse
8-0 Vue d'ensemble : la cytocinèse
158
La cytocinèse distribue les noyaux fils aux cellules séparées
La cytocinèse dépend d'un anneau contractile et d'un dépôt membranaire
Le plan de clivage est positionné entre les noyaux fils
Le déroulement de la cytocinèse est coordonné avec l'achèvement de la
mitose
8-1 L'anneau actine-myosine
160
Les faisceaux d'actine s'assemblent au niveau du site de division cellulaire
La force est créée dans l'anneau contractile par la myosine II, une protéine non
musculaire
La formation des filaments d'actine dépend des formines
8-2 L'assemblage et la contraction de l'anneau actine-myosine
162
La fonction de l'anneau contractile dépend de facteurs accessoires
dont l'importance varie selon l'espèce
La contraction de l'anneau actine-myosine est régulée par l'activation
de la myosine II
La GTPase Rho contrôle le comportement de l'actine et de la myosine
au niveau du site de clivage
8-3 Le dépôt de membrane et de paroi cellulaire au niveau du site de division
cellulaire
164
Le dépôt de membrane est nécessaire pendant la cytocinèse
L'addition de membrane a lieu en parallèle avec la contraction de l'actine
et de la myosine
8-4 Le positionnement et le déroulement dans le temps de la cytocinèse
chez la levure
166
Les préparatifs en vue de la cytocinèse chez S. cerevisiae commencent
en fin de G1
La levure à fission utilise le noyau pour marquer le site de division en début
de mitose
8-5 Le positionnement et le déroulement dans le temps de la cytocinèse
dans les cellules animales
168
Les signaux émis par le fuseau mitotique déterminent le site de clivage dans
les cellules animales
De multiples composants régulateurs au niveau du fuseau central participent
au contrôle de la cytocinèse
La cytocinèse est coordonnée à la mitose par le fuseau et l'inactivation de
Cdk1
8-6 La spécialisation de la cytocinèse dans le développement animal
170
La cytocinèse peut être bloquée ou incomplète à certains stades du
développement
La cellularisation est une forme spécialisée de la cytocinèse
8-7 La division cellulaire asymétrique
172
Le positionnement asymétrique du fuseau donne lieu à des cellules filles
de tailles inégales
Des forces inégales exercées sur les pôles sous-tendent le positionnement
asymétrique du fuseau mitotique
L'orientation de la division cellulaire est contrôlée par le fuseau mitotique
Chapitre 9 La méiose
9-0 Vue d'ensemble : la méiose
176
La reproduction sexuée repose sur la fusion de cellules haploïdes
Le programme méiotique implique deux cycles de ségrégation
des chromosomes
La recombinaison homologue est une caractéristique importante de la méiose
Les défauts dans la méiose conduisent à l'aneuploïdie
9-1 La régulation des premiers événements de la méiose chez la levure
178
Le programme méiotique est surveillé en de multiples points de contrôle
Le facteur transcriptionnel Ime1 déclenche le programme méiotique chez
S. cerevisiae
L'entrée dans le programme méiotique est déclenchée par la protéine kinase
Ime2
9-2 La recombinaison homologue au cours de la méiose
180
La recombinaison homologue est une caractéristique centrale de la prophase
méiotique
9-3 L'appariement des homologues pendant la prophase méiotique
182
Les étapes de la prophase méiotique sont définies par des caractéristiques
cytologiques
L'appariement des homologues a lieu durant deux stades successifs
9-4 La formation des chiasmas en fin de prophase méiotique
184
Quelques sites de recombinaison sont sélectionnés pour la formation des
crossing-over au stade zygotène
Les sites des crossing-over organisent le complexe synaptonémal
chez certaines espèces
Les chiasmas apparaissent au stade diplotène
9-5 Le contrôle de l'entrée dans la première division méiotique
186
La méiose I est déclenchée par l'activité des M-Cdk
L'entrée dans la première division méiotique dans les cellules animales est
contrôlée au stade diplotène
Ndt80 et Cdk1 induisent l'engagement dans les divisions méiotiques chez
S. cerevisiae
Des défauts de la recombinaison bloquent l'entrée en méiose I
9-6 L'attachement des chromosomes pendant la méiose I
188
Les paires d'homologues sont bi-orientées sur le premier fuseauméiotique
La bi-orientation des homologues dépend de la cohésion des bras
des chromatides soeurs
La liaison des homologues n'implique pas de chiasma chez certaines espèces
9-7 La ségrégation des chromosomes pendant la méiose I
190
La perte de la cohésion des bras des chromatides soeurs déclenche
l'anaphase I
Le système de contrôle du fuseau participe au contrôle de l'anaphase I
La cohésion centromérique est protégée du clivage pendant la méiose I
9-8 La fin de la méiose
192
La méiose I est suivie de la méiose II
L'inactivation partielle de Cdk1 a lieu après la méiose I
Le programme méiotique est coordonné à la gamétogenèse
Chapitre 10 Le contrôle de la prolifération et de la croissance
des cellules
10-0 Vue d'ensemble : le contrôle de la prolifération et de la croissance
des cellules
196
La prolifération cellulaire est surveillée au niveau d'un point de contrôle
situé en fin de G1
L'avancée dans le point de contrôle Start dépend d'une vague irréversible
d'activité des Cdk
L'avancée dans le point Start nécessite des changements de l'expression des
gènes
La division cellulaire est souvent coordonnée à la croissance cellulaire
10-1 L'activation de l'expression des gènes au point Start chez S. cerevisiae
198
Les protéines régulatrices des gènes SBF et MBF déclenchent l'expression de
gènes spécifiques de Start chez la levure
SBF et MBF sont activées par le complexe Cdk1-Cln3 au point Start
De faibles changements dans la quantité de Cln3 facilitent le déclenchement
de l'entrée dans le cycle cellulaire
SBF et MBF sont inactivées en phase S par des complexes Cdk1-Clb
10-2 L'activation des S-Cdk chez S. cerevisiae
200
Les G1/S-Cdk déclenchent l'activation des S-Cdk
La phosphorylation de Sic1 en de multiples sites crée une activation des
S-Cdk de type commutation
Les G1/S et S-Cdk collaborent pour inactiver l'APCCdh1 après Start
10-3 Le contrôle extracellulaire de Start chez la levure : la transmission du signal
par les facteurs de conjugaison
202
Les facteurs de conjugaison chez la levure induisent l'arrêt du cycle cellulaire
en G1
Far1 remplit de multiples rôles dans les cellules en cours de prolifération et
dans les cellules interrompues
La phosphorylation de Far1 est déclenchée par une voie de transmission du
signal utilisant les protéines G
10-4 L'activation de l'expression des gènes G1/S au point de contrôle Start
chez les animaux
204
Les facteurs transcriptionnels E2F aident à contrôler l'expression des gènes
chez les animaux
La stimulation de l'expression des gènes G1/S résulte de la combinaison
d'une activation accrue de certains gènes et d'une répression réduite d'autres
gènes
La fonction de E2F est régulée par les protéines pRB
10-5 La régulation des complexes E2F-pRB
206
L'expression des gènes G1/S au point de contrôle Start implique
le remplacement des E2F répresseurs par des E2F activatrices
La phosphorylation des protéines pRB libère E2F
Les multiples mécanismes d'activation de E2F fournissent une régulation
robuste de Start
10-6 La signalisation par les mitogènes dans les cellules animales
208
Les mitogènes extracellulaires contrôlent le taux de division cellulaire chez les
animaux
Les récepteurs activés des mitogènes recrutent des complexes
de signalisation au niveau de la membrane cellulaire
Ras et Myc sont des composants de nombreuses voies de transmission du
signal impliquant des mitogènes
L'activation de la Pl3 kinase participe au déclenchement de la mitogenèse
10-7 L'activation des G1-Cdk par les mitogènes
210
Les voies de transmission du signal impliquant les mitogènes conduisent à
l'activation des complexes Cdk-cycline D
Les mitogènes contrôlent la localisation des Cdk-cyclines et leur destruction
Les mitogènes et les anti-mitogènes contrôlent les concentrations des
protéines inhibitrices des Cdk
10-8 Activation des complexes G1/S- et S-Cdk dans les cellules animales
212
L'activation des G1/S-Cdk en Start dépend du retrait de l'inhibiteur p27
L'activation du complexe Cdk2-cycline A est déclenchée en partie par
l'inhibition de l'APC
10-9 Contrôle de la prolifération cellulaire au cours du développement
214
Des signaux développementaux limitent la division cellulaire à des régions
embryonnaires spécifiques
Les divisions embryonnaires sont limitées par la disparition de régulateurs
clés du cycle cellulaire
10-10 Vue d'ensemble : la coordination de la division et de la croissance
cellulaires
216
La division et la croissance cellulaires sont des processus distincts
La croissance cellulaire est régulée par des nutriments extracellulaires et des
facteurs de croissance
La croissance et la division cellulaires sont coordonnées par de multiples
mécanismes
La taille d'une cellule dépend de son contenu génomique
10-11 Le contrôle de la croissance cellulaire
218
La vitesse de croissance cellulaire est déterminée principalement
par la vitesse de synthèse protéique
Des nutriments extracellulaires et des facteurs de croissance stimulent
la croissance cellulaire en activant la protéine kinase TOR
TOR affecte la croissance cellulaire essentiellement en stimulant la synthèse
des protéines
Les facteurs de croissance stimulent la synthèse protéique par l'activation
de la Pl3 kinase
10-12 La coordination de la croissance et de la division cellulaires
chez la levure
220
La croissance et la division cellulaires chez la levure sont étroitement couplées
Les cellules de levure enregistrent les vitesses de traduction comme
un indicateur indirect de la taille des cellules
Les seuils de croissance sont rapidement ajustables
10-13 La coordination de la croissance et de la division dans les cellules
animales
222
La croissance et la division sont coordonnées par de multiples mécanismes
dans les cellules animales
La division dépend de la croissance dans de nombreuses cellules animales
La croissance et la division dans les cellules animales sont parfois contrôlées
indépendamment
10-14 Le contrôle de la mort cellulaire
224
Le nombre de cellules animales est déterminé par un équilibre entre
la naissance des cellules et leur mort
Les facteurs de survie suppriment la voie mitochondriale de l'apoptose
Des lésions dans l'ADN et d'autres perturbations peuvent déclencher l'apoptose
Chapitre 11 La réponse aux lésions de l'ADN
11-0 Vue d'ensemble : la réponse aux lésions de l'ADN
228
La réponse aux lésions de l'ADN aide à conserver le génome
L'ATR et l'ATM sont des protéines kinases conservées au coeur de la réponse
aux lésions de l'ADN
Les défauts de réplication provoquent une réponse aux lésions de l'ADN
11-1 La détection et la réparation des lésions de l'ADN
230
L'ADN peut être endommagé de nombreuses façons
Les systèmes de réparation par excision de bases et de nucléotides
permettent la réparation de lésions nucléotidiques
Les cassures double-brin sont réparées essentiellement par deux mécanismes
11-2 La réponse aux lésions de l'ADN : le recrutement d'ATR et d'ATM
232
L'ATR est nécessaire pour une réponse à de multiples formes de lésions
L'ATM est spécialisée dans la réponse aux cassures double-brin n'ayant pas
subi de maturation
11-3 La réponse aux lésions de l'ADN : les adaptateurs, Chk1 et Chk2
234
Des complexes protéiques s'assemblent au niveau des sites de lésion de
l'ADN pour coordonner la réparation de l'ADN et la réponse aux lésions
Un complexe de type PCNA est nécessaire à la réponse aux lésions de l'ADN
par l'intermédiaire de l'ATR
Des protéines adaptatrices relient les lésions d'ADN à l'activation de Chk1
et Chk2
11-4 L'activation de p53 par une lésion de l'ADN
236
p53 est responsable de l'inhibition à long terme de la prolifération cellulaire
dans les cellules animales
Les principaux régulateurs de p53 comprennent Mdm2, p300 et ARF
Les kinases de réponse aux lésions de l'ADN phosphorylent p53 et Mdm2
11-5 Les conséquences des lésions de l'ADN sur l'avancée dans le point
de contrôle Start
238
Les lésions de l'ADN bloquent l'avancée dans le cycle cellulaire
en de multiples points
Les lésions de l'ADN ont des effets mineurs sur l'avancée dans le point de contrôle
Start chez S. cerevisiae
Les lésions de l'ADN dans les cellules de vertébrés entraînent un arrêt durable
en G1
p53 a des effets différents suivant le type cellulaire
11-6 Les conséquences des lésions de l'ADN sur les fourches de réplication
240
Une réponse aux lésions de l'ADN est déclenchée au niveau des fourches de
réplication pendant la phase S
L'ATR est le déclencheur principal de la réponse aux fourches de réplication
arrêtées
La réponse aux lésions de l'ADN stabilise la fourche de réplication
11-7 Les conséquences des lésions de l'ADN sur la synthèse d'ADN
et la mitose
242
Les lésions de l'ADN au cours de la phase S bloquent le déclenchement
des origines de réplication
Des lésions dans l'ADN bloquent l'entrée en mitose chez la plupart
des Eucaryotes
Les lésions de l'ADN bloquent l'anaphase chez S. cerevisiae
11-8 Les réponses aux perturbations mitogéniques et télomériques
244
Les signaux d'hyperpolifération provoquent l'activation de p53
Les déséquilibres dans les stimulus mitogéniques induisent une sénescence
réplicative dans les cellules murines
La dégénérescence des télomères induit l'arrêt du cycle cellulaire dans
les cellules humaines
Chapitre 12 Le cycle cellulaire et le cancer
12-0 Vue d'ensemble : les déficiences du cycle cellulaire dans le cancer
248
Les cellules cancéreuses ne suivent pas les règles communautaires des tissus
La progression du cancer est un processus évolutif déclenché
par des mutations géniques
L'instabilité génétique accélère la progression du cancer
12-1 Les mutations géniques qui provoquent des cancers
250
Les mutations dans les oncogènes et les suppresseurs de tumeurs stimulent
la progression tumorale
Les oncogènes peuvent être activés par différents mécanismes
De nombreuses mutations sont nécessaires pour paralyser les gènes
suppresseurs de tumeurs
Le cancer peut être déclenché par des mécanismes différents de la mutation
génique
12-2 La spécificité des tissus dans le cancer
252
Les cancers forment un groupe complexe de maladies
L'origine moléculaire de la tumorigenèse peut varier d'un tissu à l'autre
12-3 La stimulation de l'entrée dans le cycle cellulaire
dans les cellules cancéreuses
254
Les cellules tumorales sont indépendantes des mitogènes et résistantes
aux anti-mitogènes
La régulation desgènes G1/S est déficiente dans la plupart des cancers
Des défauts mitogéniques multiples sont nécessaires à la formation des
tumeurs
12-4 La croissance et la survie des cellules dans les tumeurs
256
La croissance cellulaire est stimulée dans les tumeurs
Les cellules tumorales sont moins dépendantes des facteurs de survie
que les cellules normales
La différenciation est souvent inhibée dans les cellules tumorales
Les cellules tumorales sont résistantes à la réponse par hyperprolifération
aux perturbations
12-5 L'instabilité génétique dans le cancer
258
La plupart des cellules cancéreuses possèdent des génomes instables
Des défauts dans la réponse aux lésions de l'ADN induisent une instabilité
génétique dans les cancers
L'instabilité génétique résulte parfois d'un taux accru de mutations ponctuelles
L'instabilité chromosomique est la forme principale d'instabilité génétique
12-6 Les télomères et l'instabilité structurale des chromosomes
260
Des réponses déficientes aux lésions de l'ADN peuvent créer une instabilité
chromosomique
Des télomères dégénérescents peuvent créer une instabilité chromosomique
12-7 L'instabilité du nombre de chromosomes
262
Les cellules cancéreuses deviennent souvent aneuploïdes en passant par
un intermédiaire tétraploïde
Les cellules cancéreuses possèdent souvent des nombres excessifs
de centrosomes
Des mutations dans les composants du fuseau mitotique contribuent
à l'instabilité chromosomique
12-8 La progression du cancer
264
De nombreuses voies mènent à des cancers malins
La progression du cancer du colon commence généralement
par des mutations dans le gène APC
Deux formes d'instabilité génétique provoquent l'avancée du cancer colorectal
12-9 Arrêter le cancer
266
Réduire la mortalité due au cancer commence par la prévention
et un diagnostic précoce
Les thérapies doivent tuer les cellules cancéreuses mais laisser les cellules
saines intactes
Une compréhension détaillée de l'origine moléculaire du cancer pourrait
permettre d'élaborer des thérapies rationnelles et plus spécifiques du cancer
Glossaire
269
Références
275
Index
285