Ce roman se résume comme une série de récits enchâssés qui présente les itinéraires spirituel et philosophique de quatre générations de moines au cours d'un siècle. Spiridion est le fondateur d'un monastère vers 1690 ; il transmet un manuscrit à son disciple Fulgence, parchemin qui restera caché dans sa tombe. Celui-ci passe la main à Alexis qui trouve dans le novice Angel « un fils de son intelligence ». Le roman finit avec l'arrivée des troupes napoléoniennes en Italie vers 1792. La quête de ces personnages est la même : rechercher la vérité religieuse et sociale, en faisant des lectures philosophiques et théologiques immenses à partir de la pensée grecque, et en étudiant particulièrement les auteurs jugés hérétiques par l'Église catholique. Pour eux cette dernière lecture représente le creuset de la vraie religion persécutée par le culte officiel. Selon Sand « les hérésies sont la grande vitalité de l'idéal chrétien ».

Roman troublant, insolite, « austère » aux dires de son auteur, Spiridion n'a pas obtenu de succès auprès du grand public, à la déception de Buloz de la Revue des deux mondes. Mais il a trouvé des lecteurs admiratifs hors pair, tels Renan, Taine, le sculpteur Théophile Bra, le dessinateur Gustave Doré et le romancier russe Dostoïevski. Aujourd'hui on le lit comme une profession de foi de toute une génération de romantiques de gauche.