Voyage au coeur de la relation dose-réponse du médicament
Une approche quantitative et intégrée du développement du médicament en vue d'une utilisation optimale
Gérard Flesch, Patrick Brunel, Guy Meno-Tetang
¤ Les auteurs3
¤ Dédicace5
¤ Préface7
¤ Remerciements11
1. Introduction17
2. Notice du médicament21
¤ Posologie21
¤ Contre-indications22
¤ Effets secondaires23
3. De la chimie au médicament25
¤ De l'origine de l'univers au médicament25
¤ Principes de chimie27
¤ Différents types de molécules37
4. Développement du médicament41
¤ Définition du médicament41
¤ Phases de développement des médicaments42
¤ Approche multidisciplinaire durant les différentes phases du développement du médicament47
¤ Autorisation de mise sur le marché (AMM)49
¤ Génériques51
5. Pharmacologie55
¤ Principes de pharmacologie55
¤ Théorie de l'interaction récepteur-médicament56
¤ Agonistes et antagonistes63
6. Pharmacocinétique71
¤ Méthodes analytiques71
¤ Notions de physiologie utiles à la pharmacocinétique73
¤ Voies d'administration du médicament et formulations94
7. Introduction aux biomarqueurs101
¤ Classification mécanistique des biomarqueurs101
¤ Utilisation des biomarqueurs dans le développement des médicaments102
¤ Modèles animaux des maladies104
¤ Évaluation clinique des médicaments105
¤ Localisation des biomarqueurs106
¤ Techniques de mesure des biomarqueurs106
¤ Propriétés d'un bon biomarqueur107
¤ Applicabilité des biomarqueurs aux essais de phase III108
8. Analyse quantitative de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamie : la relation PK/PD113
¤ introduction à la problématique113
¤ Principes de la modélisation mathématique : introduction à l'analyse compartimentale des données pharmacocinétiques114
¤ Rappels de mathématiques utiles pour la modélisation PK/PD114
¤ différent types de modèles116
¤ Exemple d'un modèle pharmacocinétique utilisant une approche compartimentale116
¤ Analyse PK/PD120
¤ Exemple de la relation dose-réponse d'un antihypertenseur133
¤ Influence du niveau de base sur la réponse au médicament : l'exemple de la pression artérielle137
¤ Calcul des paramètres pharmacocinétiques139
9. Molécules biologiques thérapeutiques153
¤ Anticorps154
¤ Pharmacodynamie des anticorps monoclonaux166
¤ Prédiction de la première dose chez l'homme pour un anticorps monoclonal. Introduction du MABEL (Minimal Anticipated Biological Effect Level)168
¤ Exemple de modélisation de la concentration de l'anticorps monoclonal ranibizumab dans l'oeil et dans la circulation systémique170
¤ Biosimilaires172
10. Évaluation et prédiction de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamie chez l'homme177
¤ Prédiction et évaluation de l'absorption et de la disposition des médicaments177
¤ Structure chimique et disposition du médicament : exemple de l'aspirine183
¤ Relation entre structure chimique et disposition du médicament : exemple de l'oxcarbazépine184
¤ Extrapolation de la pharmacocinétique de l'animal à l'homme186
¤ Extrapolation de la pharmacodynamie de l'animal à l'homme190
¤ Principe d'utilité clinique191
11. Modélisation de la progression de la maladie195
12. Considérations pratiques dans la réalisation d'une étude clinique197
¤ Critères d'inclusion dans une étude clinique197
¤ Teneur de la forme galénique198
¤ Doses administrées198
¤ Doses analytiques198
¤ Méthodes analytiques199
¤ Choix des temps d'échantillonnage200
¤ Analyse de futilité207
13. Outils utilisés en modélisation211
14. Facteurs influençant l'évaluation quantitative de l'effet213
¤ Interactions pharmacocinétiques213
¤ Interactions pharmacodynamiques217
¤ Phénomènes tolérance aux médicaments220
15. Sources additionnelles de variabilité dans la réponse aux médicaments223
¤ Introduction223
¤ Observance thérapeutique223
¤ Origine ethnique228
¤ Différences hommes-femmes230
¤ Polymorphisme génétique232
¤ Polythérapie235
¤ Insuffisance rénale236
¤ Insuffisance hépatique238
¤ Évaluation quantitative de la variabilité : cinétique de population241
16. Populations particulières249
¤ Pédiatrie249
¤ Population pédiatrique249
¤ Évolution des paramètres physiologiques chez l'enfant affectant la pharmacocinétique des médicaments250
¤ Calcul des doses en pédiatrie254
¤ Cas particulier des anticorps monoclonaux256
¤ Sujet âgé258
17. Caractérisation d'une chaîne causale complète, de la dose réponse et de la courbe d'utilité263
¤ Bisphosphonates dans le traitement de l'ostéoporose - exemple de chaîne causale263
¤ Exemple de l'index d'utilité clinique (Clinical Utility Index)268
18. Éthique dans le cadre des essais cliniques271
19. Conclusions et recommandations générales273
¤ Pour ceux qui sont impliqués dans la recherche et le développement du médicament273
¤ Pour les prescripteurs et les professions de santé275
¤ Pour les patients277
20. Challenge du développement du médicament à l'aide d'un exemple281
¤ Données disponibles281
¤ Objectifs pour ce médicament282
¤ Voici les études que vous pouvez réaliser282
21. Réponses aux questions287
22. Annexes291
¤ Annexe 1 Exemple de notice d'information pour le patient291
¤ Annexe 2 Tableau périodique des éléments295
¤ Annexe 3 Principe des trois P296
23. Liste des abréviations299
24. Glossaire305
25. Index309