Bases biologiques de la cancérologie
Signalisation cellulaire et cancer
Jacques Robert
Lavoisier
PréfaceXI
Avant-proposXII
RemerciementsXVII
Introduction Principes généraux de la signalisation cellulaire1
Des récepteurs aux effecteurs1
Signalisation cellulaire et cancer3
Chapitre 1 Facteurs de croissance et récepteurs à activité tyrosine kinase7
Généralités sur les facteurs de croissance et les RTK7
Présentation7
Altérations oncogéniques11
Cibles pharmacologiques11
Exemple paradigmatique de la famille des récepteurs de l'EGF (ERBB)13
Facteurs de croissance et récepteurs13
Activation des récepteurs ERBB15
Altérations oncogéniques17
Cibles pharmacologiques17
Autres familles de récepteurs de facteurs de croissance18
Récepteurs du PDGF (platelet-derived growth factor)18
Récepteurs de l'insuline19
Récepteurs des FGF (fibroblastic growth factor)20
Récepteur MET22
Récepteur RET23
Récepteurs LTK et ALK23
Récepteurs des VEGF (vascular endothelial growth factor)23
Récepteurs des ongiopoïétines25
Récepteurs des éphrines25
Récepteurs NTRK ou TRK26
Récepteurs TAM (Tyro 3, Axl and Mertk)26
Récepteurs DDR (discoidin domain receptor)26
Récepteur ROR (receptor lyrosine kinase-like orphan receptor)27
Récepteur ROS27
Récepteur PTK7 (protein lyrosine kinase 7)27
Récepteur MSK (muscle, skeletal, receptor lyrosine kinase)27
Récepteurs AATK (apoptosis-associated lyrosine kinase) ou LMR (de Lemur)27
Récepteur RYK27
Récepteur à activité sérine-thréonine-lyrosine kinase (STYK1)27
Récepteurs à activité lyrosine phosphatase (PTPR)27
Chapitre 2 Voie des MAP kinases33
De l'activation du récepteur à l'activation de RAS33
Cascade des kinases36
Autres modules de signalisation38
Substrats des MAP kinases40
Facteurs de transcription activés par les MAP kinases40
Kinases MK activés par les MAP kinases42
Altérations oncogéniques42
Cibles pharmacologiques44
Chapitre 3 Voie de la phosphatidylinositol 3-kinase49
De la phosphatidylinositol 3-kinase aux protéines AKT49
Protéines AKT et leurs substrats51
Protéine mTOR et complexes TORC53
Altérations oncogéniques57
Cibles pharmacologiques57
Chapitre 4 Voie des cytokines61
Cytokines61
Récepteurs de cytokines et activation des kinases JAK62
Transmission du signal66
Altérations oncogéniques68
Cibles pharmacologiques69
Chapitre 5 Voie du transforming growth factor bêta (TGFß)73
Ligands de la famille du TGFß73
Activation des récepteur des TGFß76
Transmission du signal apporté par les facteurs TGFß77
Altérations oncogéniques79
Cibles pharmacologiques79
Chapitre 6 Voies des récepteurs couplés aux protéines G83
Structure et mécanisme d'action des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR)83
Récepteurs83
Protéines G85
Seconds messagers de l'activation des GPCR87
Adénylyl cyclases et AMP cyclique (cAMP)87
Phospholipases C, diacylglycérol et inositol triphosphate88
Activation des petites protéines G de la famille RHO90
Connexions avec d'autres voies de signalisation91
Altérations oncogéniques et cibles thérapeutiques91
Voie des chimiokines93
Chimiokines et récepteurs de chimiokines93
Signalisation par les chimiokines95
Altérations oncogéniques95
Cibles pharmacologiques96
Voie Hippo97
Activation du module transcriptionnel97
Mise en jeu la voie Hippo97
Mécanismes de régulation99
Altérations oncogéniques et cibles pharmacologiques99
Chapitre 7 Voie Wnt103
Ligands WNT et récepteurs FZD103
Voie de la Bêta-caténine104
Voies Wnt « non canoniques »106
Altérations oncogéniques107
Cibles pharmacologiques107
Chapitre 8 Voie Notch111
Ligands DSL111
Récepteurs Notch112
Activation des récepteurs Notch113
Altérations oncogéniques115
Cibles pharmacologiques116
Chapitre 9 Voie Hedgehog119
Ligands hedgehog (HHG)119
Récepteurs patched120
Transmission du signal apporté par les protéines HHG122
Altérations oncogéniques123
Cibles pharmacologiques123
Chapitre 10 Voie du tumor necrosis factor (TNF)125
Ligands et récepteurs125
Transmission du signal127
Généralités : le TNF et ses récepteurs127
Ligands et récepteurs impliqués dans l'apoptose129
Ligands et récepteurs impliqués dans le contrôle du T-cell receptor129
Altérations oncogéniques et cibles pharmacologiques132
Chapitre 11 Voie des intégrines135
Intégrines et ligands des intégrines135
Organisation structurale des intégrines135
Ligands des intégrines137
Voies de signalisation activées par les intégrines138
Altérations oncogéniques141
Cibles pharmacologiques142
Chapitre 12 Voie des sémaphorines145
Les sémaphorines et leurs récepteurs145
Transmission du signal apporté par les sémaphorines148
Signalisation par la sémaphorine 3A148
Signalisation par la sémaphorine 4D149
Altérations oncogéniques et cibles pharmacologiques150
Chapitre 13 Récepteurs toll-like et récepteurs de l'interleukine 1153
Interleukines de la famille de l'IL1 et leurs récepteurs153
Les récepteurs toll-like et leurs ligands155
Transmission du signal à partir des TLR/IL1R156
Généralités156
Voie du NFkB157
Voie des IRF3 et 7158
Altérations oncogéniques et cibles pharmacologiques158
Au niveau des récepteurs158
Au niveau des voies de signalisation en aval des TLR et de l'IL 1 R159
Chapitre 14 Voies des récepteurs lymphocytaires161
Récepteurs des cellules B161
Activation des récepteurs BCR161
Voies de transmission du signal163
Altérations oncogéniques et cibles pharmacologiques164
Récepteurs des cellules T165
Activation des récepteurs TCR165
Voies de transmission du signal169
Altérations oncogéniques et cibles pharmacologiques169
Chapitre 15 Voies des récepteurs nucléaires173
Structure et fonction des récepteurs nucléaires173
Récepteurs des hormones stéroïdes177
Récepteurs des oestrogènes et de la progestérone177
Récepteurs des androgènes178
Récepteurs des glucocorticoïdes178
Autres récepteurs nucléaires179
Récepteurs des hormones thyroïdiennes179
Récepteurs de la vitamine D179
Récepteurs de l'acide rétinoïque180
Récepteurs PPAR181
Récepteurs des xénobiotiques182
Chapitre 16 Récepteurs couplés à des canaux ioniques187
Activation des récepteurs couplés à des canaux ioniques187
Récepteurs purinergiques189
Signalisation calcique190
Signaux de mobilisation du Ca2+190
Ouverture des canaux calciques192
Activités intracellulaires dépendantes du Ca2+193
Retour à l'état initial194
NFAT, des facteurs de transcription activés par l'entrée du Ca2+194
Chapitre 17 Signalisation par l'oxygène et l'oxyde nitrique197
Hypoxie197
Activation et rôle des HIF197
Conséquences de l'hypoxie sur l'angiogenèse tumorale199
Conséquences de l'hypoxie sur le métabolisme énergétique tumoral199
Autres conséquences de l'hypoxie200
Ciblage pharmacologique de l'hypoxie200
Stress oxydant201
Génération des formes réactives de l'oxygène (ROS)201
Rôle des ROS dans l'oncogenèse et la thérapie anticancéreuse203
Rôle des ROS dans la signalisation cellulaire203
Oxyde nitrique ou monoxyde d'azote204
Génération du NO204
Réponses cellulaires au NO°204
L'oxyde nitrique dans l'oncogenèse et la thérapeutique anticancéreuse205
Récepteurs à activité guanylyl cyclase205
Chapitre 18 Contrôle du cycle cellulaire209
Phases du cycle cellulaire209
Phase G1209
Phase S210
Phase G2210
Phase M210
Protéines effectrices du contrôle du cycle cellulaire212
Cyclines et kinases cycline-dépendantes212
Kinases inhibitrices WEE1 et MYT1213
Phosphatases213
Inhibiteurs protéiques des CDK214
Kinase de la mitose214
Kinases checkpoint et kinases contrôlant l'intégrité de l'ADN215
Mécanismes biochimiques de régulation du cycle cellulaire215
Contrôle de la progression dans le cycle cellulaire216
Transition G1 -> S et réplication de l'ADN216
Transition G2 -> M et mitose217
Contrôle de l'état de l'ADN220
Altérations oncogéniques du contrôle du cycle cellulaire221
Cibles pharmacologiques222
Chapitre 19 Contrôle de l'apoptose225
Protéines impliquées dans la mise en oeuvre de l'apoptose225
Caspases225
Protéines de la famille BCL2227
Protéines de la famille IAP229
Protéines de la famille des récepteurs de mort et leurs ligands229
Voie de l'apoptose intrinsèque (mitochondriale)231
Activation de la voie intrinsèqie231
Induction de la mort cellulaire dans la voie intrinsèque232
Voie de l'apoptose extrinsèque (dite des récepteurs de mort)233
Activation de la voie extrinsèque233
Induction de la mort cellulaire dans la voie extrinsèque235
Récepteurs à dépendance236
Altérations oncogéniques237
Cibles pharmacologiques238
Chapitre 20 Contrôle de l'adhésion et de la motilité cellulaires241
Adhésion cellulaire241
Jonctions intercellulaires242
Protéines d'adhésion244
Cytosquelette et motilité cellulaire246
Cytosquelette246
Motilité cellulaire251
Altérations oncogéniques et cibles pharmacologiques254
Adhésion cellulaire et cancer254
Altérations oncogéniques du contrôle de la motilité256
Annexe A Contrôle de la réplication et de la réparation de l'ADN259
Organisation générale du génome259
Chromosomes et chromatine260
Séquences génomiques262
Principales altérations du génome264
Réplication de l'ADN266
Réparation de l'ADN268
Lésions de l'ADN268
Mécanismes de réparation de l'ADN269
Mécanismes de tolérance des lésions de l'ADN278
Rôle des poly(ADP-ribose)polymérases279
Protection de l'extrémité des chromosomes281
Télomères et télomérase281
Altérations oncogéniques et ciblage pharmacologique286
Annexe B Contrôle de l'expression des gènes289
Transcription de l'ADN en ARN289
Contrôle de la transcription295
Méthylation de l'ADN297
Histones299
Remodelage de la chromatine302
Micro-ARN304
Épissage alternatif306
Annexe C Contrôle de l'activité des protéines311
Traduction311
Conformation des protéines, interactions protéine-protéine317
Régulation de la conformation des protéines317
Interactions protéine-protéine320
Modifications post-traductionnelles des protéines321
Hydroxylation321
Méthylation et acétylation321
Phosphorylation322
Glycosylation323
Lipidation326
Poly(ADP-ribosyl)ation327
Nitrosylation327
Localisation subcellulaire des protéines327
Stress du réticulum endoplasmiqeu et unfolded protein response329
Clivage protéolytique331
Ubiquitinylation et protéasome333
Mécanisme d'action333
Altérations oncogéniques335
Cibles thérapeutiques336
Sumoylation337
Annexe D Contrôle du métabolisme cellulaire341
Métabolisme glucidique342
Production d'énergie à partir du glucose342
Effet Warburg345
Altérations oncogéniques des enzymes du catabolisme glucidique348
Cibles pharmacologiques349
Métabolisme lipidique349
Dégradation et biosynthèse des acides gras349
Métabolisme du cholestérol352
Métabolisme des acides aminés354
Glutamine354
Asparagine356
Méthionine357
Arginine358
Métabolisme des nucléotides358
Nucléotides pyrimidiques358
Nucléotides puriques361
Altérations oncogéniques et cibles pharmacologiques363
Métabolome364
Index367