Vaincre la maladie de Parkinson ?
André Nieoullon
deboeck supérieur
Sommaire5
Avant-propos9
Chapitre 1 La maladie de Parkinson13
1 Une maladie du mouvement13
2 Un peu d'histoire15
2.1 Ce que nous en disait James Parkinson
15
2.2 La contribution de Charcot
17
2.3 Les premières recherches sur les causes de la maladie
18
2.4 L'implication, enfin, de la dopamine
20
2.5 La maladie de Parkinson avant James Parkinson
23
3 La maladie de Parkinson aujourd'hui24
3.1 Un diagnostic précoce toujours aussi difficile
24
3.2 Les signes moteurs de la maladie de Parkinson
26
3.3 Les troubles des fonctions dites « végétatives »
28
3.4 La douleur du parkinsonien
29
3.5 Des troubles sensitifs : l'olfaction d'abord ?
30
3.6 D'autres atteintes sensitives ?
31
4 La maladie de Parkinson : une maladie plus complexe qu'il paraît33
4.1 Au-delà de la sphère motrice, des troubles de l'humeur et des comportements
33
4.2 Une grosse fatigue
34
4.3 ... et des troubles cognitifs
35
4.4 Les troubles du sommeil
38
4.5 D'autres dysfonctionnements éventuels plus complexes et leur possible origine
41
4.6 Les syndromes parkinsoniens
44
4.7 Les formes juvéniles de la maladie de Parkinson
46
4.8 La maladie de Parkinson, une maladie hétérogène
47
5 L'évolution de la maladie au cours du temps47
5.1 Une évolution assez stéréotypée, en 3 phases distinctes
49
5.2 On ne meurt pas de la maladie de Parkinson
50
6 La maladie et les malades51
6.1 La maladie de Parkinson : d'abord une détresse humaine
51
6.2 Ce que nous disent les malades de leur maladie
52
6.3 La maladie de Parkinson : une question sociétale, un enjeu pour la recherche
55
6.4 Les questions que posent les malades à la recherche
57
Chapitre 2 Mais que se passe-t-il dans le cerveau des malades ?59
1 Retour à la physiopathologie59
1.1 La dégénérescence des neurones dopaminergiques. Oui, mais pas seulement !
59
1.2 Et même pour la dopamine la situation n'est pas si simple
63
1.3 De la dopamine aux neurones « mono-aminergiques » ?
64
1.4 L'étude microscopique : les corps de Lewy
66
1.5 Une vision globale du processus dégénératif : l'hypothèse de Braak
68
1.6 Que nous apporte l'imagerie cérébale ?
70
2 Pourquoi et comment apparaissent les symptômes de la maladie de Parkinson ?73
2.1 L'organisation anatomique et fonctionnelle des réseaux neuronaux à la base de la réalisation des mouvements
73
2.2 Les conséquences de la déficience dopaminergique : la possible origine des symptômes moteurs
75
2.3... et une atteinte de la perception sensorielle ?
77
2.4 La dopamine : à la manière du battement d'ailes d'un papillon
78
3 Au fait, à quoi ça sert la dopamine ?80
3.1 Mystérieuse dopamine
80
3.2 La dopamine, neurotransmetteur majeur du système nerveux
82
3.3 De l'usage d'une métaphore pour illustrer le rôle de la dopamine
83
3.4 La preuve que rien ne va plus lorsqu'elle nous fait défaut
85
3.5 La dopamine, un neurorégulateur essentiel du fonctionnement cérébral
86
4 Mais pourquoi les symptômes n'apparaissent-ils que tardivement, lorsque plus de 60 à 70% des neurones sont détruits par la maladie88
4.1 Une longue phase prodromique de la maladie
88
4.2 La plasticité cérébrale en question
92
4.3 Une augmentation réactionnelle de la sécrétion de dopamine par les neurones survivant transitoirement à la maladie de Parkinson
93
4.4 L'hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques : qu'est-ce que c'est ?
94
Chapitre 3 Traiter les symptômes de la maladie de Parkinson97
1 Les principes97
2 Pourquoi ça marche ?99
3 Pourquoi ça ne marche pas si bien que cela ?100
4 La dopamine et les médicaments dopaminergiques de la maladie de Parkinson102
4.1 Un peut d'histoire
102
4.2 Mais pourquoi la L-DOPA ?
103
4.3 Comment l'utilisation de la L-DOPA a été optimisée
104
4.4 Les agonistes des récepteurs dopaminergiques
105
4.5 L'utilisation des IMAO et des ICOMT
108
5 Pourquoi les effets secondaires des médicaments dopaminergiques ?109
5.1 Les fluctuations motrices et les dyskinésies
109
5.2 Pourquoi les agonistes dopaminergiques provoquent-ils moins de fluctuations motrices que la L-DOPA ?
112
5.3 Les troubles comportementaux et cognitifs
114
5.4 Un cas particulier : les comportements « déviants »
116
5.5 Quelques recommandations supplémentaires : attention aux interactions médicamenteuses !
118
6 Les autres voies thérapeutiques ouvertes par la connaissance de la physiopathologie de la maladie de Parkinson119
6.1 Le développement de la neurochirurgie fonctionnelle
120
6.2 L'avènement de la neurostimulation cérébrale profonde
122
6.3 Les greffes de neurones
125
Chapitre 4 Pourquoi meurent les neurones ?129
1 Connaître les causes pour guérir la maladie de Parkinson129
2 Le registre des hypothèses et des spéculations130
3 Les données épidémiologiques133
3.1 La confirmation de facteurs de risque environnementaux
133
3.2 Le MPTP, facteur causal avéré de la maladie de Parkinson
135
3.3 Pesticides, fongicides, herbicides et autres insecticides
138
3.4 L'âge constitue-t-il un facteur de risque de maladie de Parkinson ? Pas si sûr que cela
140
3.5 Et le genre du patient ?
142
3.6 La race de l'individu constitue-t-elle un facteur de risque ?
143
3.7 Y a-t-il plus de maladies de Parkinson aujourd'hui qu'hier ?
144
3.8 Y a-t-il une personnalité « type » du parkinsonien ?
145
3.9 En résumé, peut-on réellement parler de facteurs de risques associés à la maladie de Parkinson ?146
4 La maladie de Parkinson, une maladie infectieuse ? De la grippe espagnole à Clostridium difficile147
5 Au-delà des facteurs de risque, existe-t-il des facteurs de « protection » contre la maladie de Parkinson ?149
6 Une hypothèse qui dérange : la maladie de Parkinson, une pathologie du développement ?151
7 La maladie de Parkinson, une maladie génétique ?153
7.1 L'apport de la génétique
155
7.2 Les gènes impliqués dans les formes mono-géniques de la maladie de Parkinson
157
7.3 Les facteurs de susceptibilité génique dans la maladie de Parkinson
160
8 La maladie de Parkinson est-elle la conséquence d'un déficit d'action de « facteurs neuro-trophiques » spécifiques ?163
Chapitre 5 Comment meurent les neurones ?167
1 Comprendre les mécanismes de la mort neuronale pour guérir la maladie de Parkinson167
2 Que sait-on des mécanismes de la mort neuronale dans la maladie de Parkinson ?169
2.1 L'hypothèse du stress oxydatif et le rôle des radicaux libres
169
2.2 L'atteinte de l'énergétique mitochondriale
174
2.3 Une altération des processus de dégradation des proteines par le « prétéasome »
176
2.4 Des hypothèses plus complémentaires que concurrentes
178
2.5 Une hypothèse unificatrice de la formation des corps de Lewy et de la mort neuronale
178
2.6 D'autres hypothèses pour rendre compte de la mort neuronale dans la maladie de Parkinson
180
2.7 L'inflammation ?
182
2.8 La maladie de Parkinson, une maladie « auto-immune » ?
184
3 Que sait-on des mécanismes « effecteurs » de la mort neuronale : « apoptose » et « autophagie » au coeur du processus dégénératif ?184
3.1 L'apoptose, peut-être ?
187
4 Ce que peuvent expliquer ces théories191
5 Ce qu'elles n'expliquent pas191
Chapitre 6 Mais que fait donc la recherche ?193
1 Recherche clinique, recherche fondamentale, recherche translationnelle194
2 L'apport de la recherche fondamentale196
3 La question des modèles animaux198
3.1 Pourquoi ils sont nécessaires !
198
3.2 Pourquoi ils sont justifiés !
200
3.3 Pourquoi ils présent des limites
201
3.4 Quels « modèles animaux » de la maladie de Parkinson ?
202
4 La recherche « en marche »206
4.1 Les stratégies de la recherche
207
4.2 Les principes directions de la recherche aujourd'hui
209
4.2.1 Améliorer l'approche diagnostique de la maladie de Parkinson210
4.2.2 Optimiser le traitement des symptômes de la maladie de Parkinson213
4.2.3 Mieux comprendre l'origine et mieux soigner les symptômes de la maladie de Parkinson217
4.2.4 D'autres médicaments pour soigner la maladie de Parkinson ?223
4.2.5 Sur les mécanismes de la dégénérescence des neurones dopaminergiques224
4.3 La physiopathologie de la maladie de Parkinson revisitée ? Le rôle potentiel de la surcharge en fer du cerveau dans le processus neurodégénératif
230
5 Demain, la neuro-protection ?232
5.1 Définir la neuro-protection et évaluer ses effets chez les malades
233
5.2 Quelques stratégies potentiellement neuro-protectrices de la maladie de Parkinson
236
5.2.1 Agir sur les causes de la maladie de Parkinson237
5.2.2 Agir sur des facteurs connus pour leur neuro-toxicité sur les mécanismes de la mort neuronale237
5.2.3 Agir pour stimuler des mécanismes neuro-protecteurs existant normalement dans le cerveau, mais qui seraient déficients dans la maladie238
5.3 La neuro-protection aujourd'hui : mythe ou réalité ?
240
6 Les stratégies du futur : thérapie cellulaire, thérapie génique... et vaccinologie ?241
6.1 La thérapie cellulaire dans la maladie de Parkinson
241
6.2 La thérapie génique : l'espoir des premiers essais cliniques
243
6.3 Un vaccin contre la maladie de Parkinson ?
245
Pour conclure247
1 Une éthique propre à la maladie de Parkinson ?248
2 Quelles perspectives pour demain ?250
Documentation et bibliographie255
Remerciements257
Glossaire261
Liste des textes encadrés
- Le cerveau en quelques chiffres15
- Un peu d'anatomie pour ceux qui savent et tous ceux qui ne savent pas20
- Qu'est-ce que l'échelle UPDRS dans sa version récente MDS-UPDRS ?48
- Le cortex préfrontal et la maladie de Parkinson76
- La synapse dopaminergique : comment ça marche ?83
- La plasticité cérébrale91
- Les mitochondries, centrale énergétique de la cellule156
- La saga des mutations des gènes dans la maladie de Parkinson156
- Les facteurs neuro-trophiques164
- Les radicaux libres, le stress oxydatif et le vieillissement171